連續(xù)工藝熱熔擠出機(jī)24mm
無(wú)論制藥行業(yè)還是學(xué)術(shù)界，都認(rèn)為HME正在成為一項(xiàng)創(chuàng)新性藥物傳遞技術(shù)。HME技術(shù)是一項(xiàng)多學(xué)科交叉的先進(jìn)技術(shù)，將工程技術(shù)和藥學(xué)創(chuàng)造性地銜接起來(lái)進(jìn)行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：
連續(xù)工藝
更少的工藝步驟
可重復(fù)性高
無(wú)溶劑
可在線監(jiān)測(cè)
低的固定投資
熱熔擠出具有的多單元操作(輸送、熔融、混合、脫揮和泵送)并可在線監(jiān)測(cè)，符合FDA鼓勵(lì)的PAT Initiative連續(xù)工藝，因此應(yīng)用潛力巨大。
傳統(tǒng)間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術(shù)，具有如下無(wú)可避免的缺點(diǎn)：
批次之間的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)要求特別嚴(yán)苛的控制程序
成分改變的次序和方法
加入黏結(jié)劑的技術(shù)和時(shí)間
批次結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)
產(chǎn)品開發(fā)階段即需大型設(shè)備以避免放大的風(fēng)險(xiǎn)
(昂貴的)API的用量很大
難以在生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)少量樣品
從設(shè)備放大和占地空間的角度對(duì)HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優(yōu)勢(shì)，如圖3所示。
HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較
圖3 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較
從工藝過程可重復(fù)性的角度對(duì)HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME技術(shù)制備的藥物粒徑大小的波動(dòng)大幅下降，即可重復(fù)性大幅提高，如圖4所示。
HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法的工藝可重復(fù)性比較
圖4 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法的工藝可重復(fù)性比較
熱熔擠出制藥領(lǐng)域的應(yīng)用
熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫(kù)和局部藥物傳遞系統(tǒng)和掩蓋API的不良味道。
提高藥物溶解度和生物利用度
生物制藥分類系統(tǒng)(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根據(jù)藥物在水中溶解度和在腸道內(nèi)滲透性的不同，將藥物分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類藥物的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研藥物均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類藥物溶解度的提升對(duì)于改善其吸收意義重大。同時(shí)，正處于開發(fā)階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長(zhǎng)，如圖6所示。
要提高難溶性藥物溶解度，需對(duì)藥物進(jìn)行前處理，常用方法有化學(xué)法和物理法兩種。在藥劑學(xué)研究中，以物理法最為常用。常用的物理法中微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)最為常用。藥物微粉化以后，表面自由能大，有自發(fā)聚集的趨勢(shì)，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術(shù)成為改善藥物溶解度的技術(shù)。但傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中，溶劑法污染環(huán)境且使用的有機(jī)溶劑很難除盡;噴霧(冷凍)干燥法工藝費(fèi)時(shí)和成本高。作為目前較為先進(jìn)的固體分散技術(shù)，HME技術(shù)通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無(wú)定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中，使藥物和載體達(dá)到分子水平的混合，能夠明顯提高藥物的溶解度。
靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術(shù)，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療藥物的結(jié)腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結(jié)腸部位較好地釋放光敏劑，對(duì)結(jié)腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P(20%或40%)為穩(wěn)定劑，采用HME技術(shù)制備非晶態(tài)伊曲康唑固體分散體，并進(jìn)一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將藥物靶向運(yùn)輸?shù)叫∧c部位，提高抗真菌治療效果。研究結(jié)果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩藥物在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。
